Родился в местечке Лома-Линда в Калифорнии (США). Его актерский кинодебют состоялся в фильме Роберта Олтмена "Streamers" (1983), за роль в котором он удостоился приза Венецианского кинофестиваля в номинации "лучший актер". Среди актерских работ Мэттью Модайна роли в таких фильмах, как "Птичка" (1984) Алана Паркера, вьетнамская сага Стэнли Кубрика "Цельнометаллический жилет" (1987), комедия "Замужем за мафией" (1988), где его партнершей была Мишель Пфайффер, "Мемфисская красотка" (1990), "Остров головорезов" (1995), "Настоящая блондинка" (1997). В 1993 году Модайн дебютировал в качестве режиссера и сценариста фильма "Когда я был маленьким".